Стар. преп., к.м.н. 1-ой каф. внутренних болезней ГрГМУ

Литвинович С.Н.

Врач-гематолог отделения гематологии

Гродненская университетская клиника

Иощик И.Н.

Иммунотерапия — это направление лечения, при котором используют или усиливают возможности иммунной системы для борьбы с опухолью. В отличие от традиционной химиотерапии, воздействующей преимущественно на быстро делящиеся клетки, иммунотерапия помогает иммунным клеткам распознавать, атаковать и уничтожать злокачественные клетки.

Одним из наиболее современных вариантов иммунотерапии является CAR-T-терапия. Это персонализированное клеточное лечение, при котором у пациента берут собственные Т-лимфоциты, генетически изменяют их в лаборатории, чтобы они распознавали определённый антиген опухоли, размножают и возвращают пациенту внутривенно. Такой подход уже применяется при некоторых заболеваниях крови, прежде всего при отдельных видах лейкозов, лимфом и множественной миеломе.

Иммунотерапия и CAR-T-терапия не являются универсальными методами лечения любого рака. Их эффективность зависит от типа опухоли, наличия определённых молекулярных мишеней, стадии заболевания, общего состояния пациента и предшествующего лечения. В то же время эти методы стали важным достижением современной онкогематологии и продолжают активно изучаться.

Как иммунная система борется с опухолью

Иммунная система ежедневно выявляет и уничтожает многие изменённые клетки. В этом участвуют Т-лимфоциты, В-лимфоциты, естественные киллеры, макрофаги и другие клетки. Однако опухоль может научиться избегать иммунного контроля.

Злокачественные клетки используют несколько механизмов защиты:

• маскируют свои антигены;
• подавляют активность Т-лимфоцитов;
• выделяют вещества, угнетающие иммунный ответ;
• создают вокруг себя иммунологически неблагоприятное микроокружение;
• активируют контрольные белки, называемые иммунными контрольными точками.

Иммунные контрольные точки в норме предотвращают чрезмерное воспаление и повреждение здоровых тканей. Однако опухоль может использовать их, чтобы «выключать» атакующие Т-клетки.

Иммунотерапия не всегда уничтожает опухоль напрямую. Часто её задача — снять блокировку с иммунной системы или направить иммунные клетки к опухолевой мишени.

Основные виды иммунотерапии

Иммунотерапия включает несколько различных подходов. Они отличаются механизмом действия, способом введения, показаниями и возможными осложнениями.

Ингибиторы иммунных контрольных точек

Это моноклональные антитела, блокирующие белки PD-1, PD-L1 или CTLA-4. К препаратам этой группы относятся ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб, дурвалумаб, ипилимумаб и другие средства.

Они применяются при различных опухолях:

• меланоме;
• раке лёгкого;
• раке почки;
• раке мочевого пузыря;
• опухолях головы и шеи;
• некоторых опухолях пищевода и желудка;
• отдельных вариантах рака молочной железы;
• лимфомах;
• опухолях с определёнными молекулярными характеристиками.

Ингибиторы контрольных точек могут назначаться самостоятельно или в сочетании с химиотерапией, лучевой терапией, таргетными препаратами или другими иммунными средствами.

Моноклональные антитела

Моноклональные антитела связываются с определёнными антигенами опухолевых клеток. После этого опухолевая клетка может быть разрушена иммунной системой или становится более уязвимой для других методов лечения.

Некоторые антитела дополнительно соединяют опухолевую клетку с Т-лимфоцитом, заставляя иммунную клетку атаковать её. Другие доставляют к опухоли токсическое вещество или радиоактивный изотоп.

Иммуномодуляторы

Иммуномодуляторы изменяют активность иммунной системы. Они могут усиливать образование иммунных клеток, активировать естественные киллеры или менять работу клеток опухолевого микроокружения.

Противоопухолевые вакцины

Вакцинные подходы направлены на то, чтобы научить иммунную систему распознавать специфические опухолевые антигены. Некоторые вакцины уже применяются при отдельных заболеваниях, другие остаются предметом клинических исследований.

Клеточная иммунотерапия

Клеточная терапия предполагает использование иммунных клеток пациента или донора. К этой группе относятся CAR-T-клетки, некоторые виды Т-клеточной терапии, терапия естественными киллерами и другие экспериментальные методы.

Что такое CAR-T-терапия

CAR-T расшифровывается как «Т-лимфоциты с химерным антигенным рецептором». Химерным такой рецептор называют потому, что он состоит из частей, имеющих различное происхождение: одна часть распознаёт антиген опухоли, а другая передаёт Т-клетке сигнал активации.

Обычный Т-лимфоцит распознаёт опухолевую клетку только при сложном взаимодействии нескольких молекул. CAR-рецептор делает этот процесс более прямым. Он позволяет Т-лимфоциту связываться с определённым антигеном на поверхности опухолевой клетки и запускать её уничтожение.

После введения CAR-T-клетки могут:

• находить клетки с нужным антигеном;
• активироваться при контакте с опухолью;
• размножаться в организме;
• выделять сигнальные молекулы;
• уничтожать опухолевые клетки;
• сохраняться в организме некоторое время как иммунологическая память.

Наиболее известные мишени CAR-T-терапии — CD19 при В-клеточных опухолях и BCMA при множественной миеломе. Одобренные препараты преимущественно используются при В-клеточном остром лимфобластном лейкозе, крупных В-клеточных лимфомах, фолликулярной и мантийноклеточной лимфомах, а также множественной миеломе.

Как проходит CAR-T-терапия

CAR-T-терапия является сложным многоэтапным процессом. Он проводится в специализированном центре, где есть опыт клеточной терапии.

Обследование пациента

Сначала врачи подтверждают диагноз и оценивают, подходит ли пациенту данный метод. Анализируют:

• тип и распространённость опухоли;
• наличие антигена-мишени;
• предшествующее лечение;
• состояние сердца, лёгких, печени и почек;
• наличие активных инфекций;
• количество клеток крови;
• неврологический статус;
• функциональное состояние пациента.

Важно оценить не только саму опухоль, но и способность организма перенести интенсивное лечение. При активной инфекции, тяжёлой органной недостаточности или крайне высокой опухолевой нагрузке процедуру могут отложить или выбрать другой вариант терапии.

Лейкаферез

На следующем этапе у пациента забирают кровь через специальный аппарат. Он отделяет лейкоциты, включая Т-лимфоциты, а остальные компоненты крови возвращаются в организм.

Процедура называется лейкаферезом и обычно длится несколько часов. Перед ней иногда устанавливают венозный катетер, если обычного доступа к венам недостаточно.

Полученные клетки маркируют и отправляют на производство. Очень важно, что CAR-T-препарат изготавливается индивидуально для конкретного пациента.

Генетическая модификация

В лаборатории Т-лимфоциты активируют и вводят в них ген, кодирующий химерный антигенный рецептор. Для доставки генетического материала могут использоваться специально изменённые вирусные векторы.

После модификации клетки размножают до необходимого количества. Затем препарат проходит контроль качества: проверяют жизнеспособность клеток, их состав, стерильность и способность экспрессировать CAR-рецептор.

Производство занимает определённое время. В этот период заболевание может требовать временного лечения, называемого «мостовой терапией», чтобы контролировать опухоль до возвращения клеточного препарата.

Лимфодеплетирующая химиотерапия

Перед введением CAR-T-клеток обычно назначают короткий курс химиотерапии. Его называют лимфодеплецией. Чаще применяют флударабин и циклофосфамид.

Цель этого этапа — уменьшить количество собственных лимфоцитов и создать условия для размножения введённых CAR-T-клеток. Лимфодеплеция также изменяет иммунное окружение и способствует более эффективной работе клеточного препарата.

Введение CAR-T-клеток

CAR-T-препарат вводят внутривенно, обычно однократно. Инфузия может занимать от нескольких минут до более длительного времени в зависимости от конкретного препарата и протокола.

Во время введения медицинская команда контролирует:

• температуру;
• давление;
• частоту пульса;
• насыщение крови кислородом;
• дыхание;
• наличие аллергической реакции.

После инфузии пациент остаётся под наблюдением. Период наблюдения может проходить в стационаре или в формате ежедневных визитов, если это допускает протокол и состояние пациента.

Основные осложнения

CAR-T-терапия способна вызывать выраженную активацию иммунной системы. Поэтому у неё есть специфические осложнения, требующие раннего распознавания и лечения.

Синдром высвобождения цитокинов

Синдром высвобождения цитокинов, или CRS, — наиболее характерное осложнение CAR-T-терапии. Оно возникает, когда активированные Т-лимфоциты и другие иммунные клетки выделяют большое количество цитокинов — сигнальных молекул воспаления.

Симптомы могут включать:

• повышение температуры;
• озноб;
• выраженную слабость;
• учащённое сердцебиение;
• снижение артериального давления;
• нехватку воздуха;
• снижение насыщения крови кислородом;
• нарушение работы почек или других органов.

CRS может быть лёгким или тяжёлым. При тяжёлом течении пациенту требуется интенсивное наблюдение, кислородная поддержка, внутривенные жидкости и препараты, подавляющие действие воспалительных цитокинов. Для лечения применяют, в частности, тоцилизумаб, а в некоторых ситуациях — кортикостероиды.

Температура после CAR-T-терапии не должна игнорироваться. Пациенту необходимо немедленно сообщить медицинской команде о лихорадке или резком ухудшении самочувствия.

Неврологическая токсичность

Иммунная эффекторная клеточно-ассоциированная нейротоксичность называется ICANS. Она может возникнуть одновременно с CRS или отдельно.

Возможные проявления:

• сонливость;
• замедленность речи;
• трудности подбора слов;
• нарушение письма;
• спутанность сознания;
• тремор;
• судороги;
• снижение уровня сознания;
• редко — отёк мозга.

Медицинская команда регулярно оценивает способность пациента отвечать на вопросы, ориентироваться, писать и выполнять простые инструкции. При появлении неврологических симптомов требуется немедленная оценка.

До разрешения врача пациенту нельзя управлять автомобилем, работать с механизмами и оставаться без наблюдения. Неврологические осложнения могут развиться быстро.

Инфекции и длительное снижение клеток крови

Лимфодеплеция и воздействие CAR-T-клеток могут привести к снижению нейтрофилов, лимфоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Это повышает риск инфекций, анемии и кровотечений.

Некоторым пациентам требуются:

• антибиотики;
• противовирусная профилактика;
• противогрибковая терапия;
• переливание компонентов крови;
• введение иммуноглобулинов;
• препараты для стимуляции кроветворения.

После лечения важно избегать контакта с людьми, имеющими острые инфекции, соблюдать гигиену рук и своевременно сообщать о температуре, кашле, боли при мочеиспускании или других признаках инфекции.

Снижение иммуноглобулинов

Если CAR-T-клетки направлены против CD19 или другого антигена В-клеток, они могут уничтожать не только опухолевые, но и нормальные В-лимфоциты. Это приводит к снижению образования антител.

При длительной гипогаммаглобулинемии врач может назначить заместительную терапию иммуноглобулинами и дополнительную профилактику инфекций.

Синдром опухолевого лизиса

При быстром разрушении большого количества опухолевых клеток в кровь высвобождаются внутриклеточные вещества. Это может привести к нарушению уровня калия, фосфора, мочевой кислоты и кальция, а также к повреждению почек.

Риск выше при большой опухолевой массе. Для профилактики используют достаточное поступление жидкости, препараты, снижающие уровень мочевой кислоты, и регулярный контроль биохимических показателей.

Поздние осложнения

Некоторые осложнения могут возникать через недели или месяцы после лечения. К ним относятся длительные цитопении, инфекции, снижение иммуноглобулинов и редко — вторичные злокачественные опухоли Т-клеточного происхождения.

Ограничения

Метод имеет и серьёзные ограничения:

• подходит только при наличии определённой антигенной мишени;
• требует специализированного центра;
• занимает время на производство препарата;
• сопровождается риском тяжёлых иммунных осложнений;
• может вызывать длительное снижение клеток крови;
• не всегда предотвращает рецидив;
• эффективность при солидных опухолях пока ограничена.

В солидных опухолях CAR-T-терапия сталкивается с дополнительными трудностями: опухолевые клетки могут быть неоднородными, мишень может отсутствовать на части клеток, а плотное микроокружение и недостаточное проникновение Т-лимфоцитов мешают лечению. Поэтому использование CAR-T при большинстве солидных опухолей пока остаётся экспериментальным.

Перспективы развития

Исследователи работают над тем, чтобы сделать клеточную терапию более эффективной, безопасной и доступной.

Основные направления:

• создание CAR-T-клеток против новых антигенов;
• разработка препаратов для солидных опухолей;
• использование нескольких мишеней одновременно;
• создание «универсальных» клеток от здорового донора;
• уменьшение риска CRS и нейротоксичности;
• ускорение производства;
• повышение устойчивости клеток в опухолевом микроокружении;
• сочетание CAR-T с антителами, ингибиторами контрольных точек и таргетными препаратами.

Перспективным считается создание Т-клеток, которые могут самостоятельно включать или выключать свою активность в зависимости от сигналов опухоли. Это должно помочь сохранить противоопухолевый эффект и уменьшить повреждение здоровых тканей.

Отдельно изучается применение CAR-T при аутоиммунных заболеваниях, поскольку уничтожение патологически активных В-клеток может привести к более глубокому «перезапуску» иммунной системы. Однако такое лечение пока требует дальнейшего изучения и проводится преимущественно в рамках исследований.